今年10月23日，渤?。˙iogen）和衛(wèi)材（Eisai）公司聯(lián)合宣布，計(jì)劃在明年向FDA遞交β淀粉樣蛋白（β-amyloid）抗體aducanumab的生物制品申請(qǐng)（BLA），治療早期阿爾茨海默病（AD）患者。而在今年3月，渤健和衛(wèi)材曾經(jīng)宣布，由于獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會(huì)認(rèn)為aducanumab達(dá)到預(yù)期療效的可能性很小，終止aducanumab的3期臨床試驗(yàn)。這一“驚天逆轉(zhuǎn)”的消息一出，可謂“一石激起千層浪”，引起了業(yè)界和大眾的廣泛熱議。自2003年以來(lái)，美國(guó)FDA尚未批準(zhǔn)任何AD新藥，aducanumab的“起死回生”無(wú)疑為成千上萬(wàn)的AD患者帶來(lái)了一線曙光。
渤健在10月23日召開的電話會(huì)議上公布了對(duì)aducanumab在兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)（EMERGE和ENGAGE）中試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，然而這些數(shù)據(jù)讓業(yè)內(nèi)專家非常困惑。因?yàn)閍ducanumab在兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的3期臨床試驗(yàn)中獲得了截然相反的試驗(yàn)結(jié)果。是什么原因?qū)е铝薬ducanumab在兩項(xiàng)試驗(yàn)中的表現(xiàn)大相徑庭？渤健在10月23日公布的數(shù)據(jù)并沒有給出令人信服的解釋。
今日，渤健在第12屆阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)（12th Clinical Trials on Alzheimer’s Disease, CTAD）會(huì)議上公布了大家期盼已久，萬(wàn)眾矚目的aducanumab在EMERGE和ENGAGE臨床試驗(yàn)中獲得的詳細(xì)試驗(yàn)結(jié)果。在今天的這篇文章里，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合媒體報(bào)道和渤健的報(bào)告PPT文件，與讀者分享對(duì)aducanumab詳細(xì)數(shù)據(jù)的深度解讀。
EMERGE和ENGAGE臨床試驗(yàn)結(jié)果不同是由于什么原因？
渤健在10月23日公布的數(shù)據(jù)中，最令人驚訝的恐怕就是EMERGE和ENGAGE兩項(xiàng)理論上設(shè)計(jì)完全相同的臨床試驗(yàn)，卻得出了完全不同的結(jié)果。在EMERGE臨床試驗(yàn)中，接受高劑量aducanumab治療的患者組，衡量認(rèn)知能力的CDR-SB評(píng)分降低22%（評(píng)分降低意味著疾病癥狀惡化速度減緩），而在ENGAGE臨床試驗(yàn)中，同樣接受高劑量aducanumab治療的患者組CDR-SB評(píng)分反而升高了2%。那么這兩組患者接受的治療有什么不同么？?
▲EMERGE和ENGAGE臨床試驗(yàn)主要和次要終點(diǎn)數(shù)據(jù)，紅框?yàn)楦邉┝拷MCDR-SB評(píng)分變化（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
這要從這兩項(xiàng)試驗(yàn)的臨床設(shè)計(jì)談起。參加臨床試驗(yàn)的AD患者可以被分為兩類，一類患者攜帶稱為ApoE ε4的等位基因（ApoE ε4+），而另一類患者不攜帶ApoE ε4等位基因（ApoE ε4-）。編碼ApoE蛋白的等位基因在人群中有三大類型，分別為ApoE ε4，ApoE ε3，和ApoE ε2。攜帶ApoE ε4的群體患上AD的風(fēng)險(xiǎn)比其他群體來(lái)講顯著升高。
同時(shí)，渤健的前期試驗(yàn)結(jié)果表明，ApoE ε4+患者在接受aducanumab治療時(shí)更容易出現(xiàn)一種名為ARIA的副作用。ARIA的全名是淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（amyloid associated imaging abnormality），這可能是大腦水腫或微出血的跡象。由于這一副作用，ApoE ε4+患者在最初的試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，接受的aducanumab最高劑量為6 mg/kg。而不攜帶ApoE ε4的患者可以接受的最高劑量為10 mg/kg。就是說(shuō)，在同一個(gè)高劑量組里，根據(jù)患者是否攜帶ApoE ε4，他們接受的aducanumab劑量是不同的。
▲EMERGE和ENGAGE給藥流程（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
在2017年3月，渤健對(duì)試驗(yàn)流程進(jìn)行了更改，根據(jù)對(duì)ARIA的研究，渤健發(fā)現(xiàn)這一副作用對(duì)患者的健康影響并不大，因此更新的試驗(yàn)流程（Protocol Version 4, Pv4）中，攜帶ApoE ε4的患者也可以接受最高劑量為10 mg/kg的aducanumab的治療。?這意味著，在高劑量組中，攜帶ApoE ε4的患者接受的aducanumab劑量并不統(tǒng)一，有的患者可能接受的是6 mg/kg，而其它患者接受的是10 mg/kg。
▲渤健對(duì)試驗(yàn)流程的更改（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
而由于EMERGE和ENGAGE兩項(xiàng)試驗(yàn)招募患者的速度不同，導(dǎo)致了在高劑量組中，真正接受了10 mg/kg的aducanumab治療的患者比例有顯著差別。在試驗(yàn)流程更改之前，在EMERGE的高劑量組中，只有21%的患者能夠接受14次10 mg/kg的治療。而在ENGAGE的高劑量組中，這一患者群的比例下降到15%。這是這兩組患者之間的一個(gè)重要不同之處。
▲在Pv4之前，EMERGE和ENGAGE高劑量組中患者接受的治療數(shù)據(jù)圖，藍(lán)色代表接受10 mg/kg的aducanumab注射（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
新試驗(yàn)流程下入組的患者群中，EMERGE和ENGAGE試驗(yàn)數(shù)據(jù)相似
在新的試驗(yàn)流程下（Post-PV4），入組患者能夠接受10 mg/kg的高劑量aducanumab治療的比例顯著升高，EMERGE組中51%的患者在整個(gè)臨床試驗(yàn)中能夠接受14次10 mg/kg的治療，而ENGAGE組中47%的患者能夠接受14次 10 mg/kg的治療。
▲Pv4之后，EMERGE和ENGAGE高劑量組中患者接受的治療數(shù)據(jù)圖，藍(lán)色代表接受10 mg/kg的aducanumab注射（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
如果我們聚焦于這些有更大幾率接受最高劑量aducanumab治療的患者亞群，那么數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，EMERGE和ENGAGE臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)非常類似。在新試驗(yàn)流程下入組的患者中，EMERGE和ENGAGE試驗(yàn)中高劑量組患者的CDR-SB分?jǐn)?shù)分別下降了30%和27%。這些數(shù)據(jù)表明，在EMERGE和ENGAGE組中，持續(xù)接受10 mg/kg劑量的aducanumab治療的患者能夠獲得一致的疾病癥狀緩解。
▲Post-Pv4患者群的CDR-SB分?jǐn)?shù)的改善在兩組臨床試驗(yàn)中相似（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
眾多疑問(wèn)有待解決
Aducanumab的詳細(xì)結(jié)果顯示，如果患者能夠持續(xù)接受10 mg/kg的高劑量aducanumab的治療，那么他們認(rèn)知能力的下降能夠得到改善。這并不意味著患者的認(rèn)知能力得到了改善，而是下降的速度減慢了。不過(guò)對(duì)于AD患者來(lái)說(shuō)，這有著非常重要的意義。參與這一臨床試驗(yàn)的研究員之一，多倫多記憶項(xiàng)目（Toronto Memory Program）的醫(yī)學(xué)主任Sharon Cohen博士說(shuō)：“這意味著對(duì)于輕度患者來(lái)說(shuō)，他們有更多時(shí)間能夠自理，他們能夠工作、購(gòu)物、旅行…對(duì)于AD患者來(lái)說(shuō)，最令人擔(dān)憂的就是生活無(wú)法自理，我認(rèn)為，這種改善對(duì)我們的患者來(lái)說(shuō)非常重要，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)記憶測(cè)試中評(píng)分的改變數(shù)值。”
渤健計(jì)劃在明年年初向FDA遞交監(jiān)管申請(qǐng)，同時(shí)，該公司將重新啟動(dòng)終止的3期臨床試驗(yàn)，讓參加EMERGE和ENAGE試驗(yàn)的患者重新開始接受aducanumab的治療。
不過(guò)，即便公布了aducanumab的詳細(xì)結(jié)果，仍有很多與aducanumab相關(guān)的疑問(wèn)尚未得到解答。例如：
Aducanumab對(duì)不攜帶ApoE ε4的AD患者的療效如何？
渤健公布的數(shù)據(jù)中并沒有將患者的療效按照是否攜帶ApoE ε4分類。由于Pv4的改變是讓攜帶ApoE ε4的患者能夠使用更高劑量的aducanumab，這意味著Pv4帶來(lái)的正面影響可能是由于ApoE ε4陽(yáng)性患者的癥狀改善造成的。那么高劑量的aducanumab對(duì)不攜帶ApoE ε4的患者是否有同樣的療效？從FDA審批的角度，這將決定aducanumab適用患者群的大小。
Aducanumab的副作用是否會(huì)影響它的批準(zhǔn)？
ARIA是β淀粉樣蛋白抗體類藥物在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的常見副作用。在渤健公布的詳細(xì)數(shù)據(jù)中，接受高劑量aducanumab治療的患者中，~35%的患者出現(xiàn)ARIA相關(guān)的大腦水腫（ARIA-E），~18%到22.7%的患者出現(xiàn)ARIA相關(guān)的微出血（ARIA-H）。由于FDA在審評(píng)aducanumab的監(jiān)管申請(qǐng)時(shí)將衡量它的療效與風(fēng)險(xiǎn)比，因此ARIA事件的出現(xiàn)頻率和嚴(yán)重程度也成為大家關(guān)心的問(wèn)題。不過(guò)渤健表示，大多數(shù)出現(xiàn)ARIA的患者沒有表現(xiàn)出明顯癥狀，沒有患者因?yàn)槌霈F(xiàn)ARIA而死亡。而且隨著更多這類藥物臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，醫(yī)護(hù)人員現(xiàn)在對(duì)ARIA的控制手段更為成熟，所以它可能不再會(huì)成為限制治療的因素。
▲Aducanumab的ARIA副作用信息（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
渤健是否需要進(jìn)行一項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)？
對(duì)有機(jī)會(huì)持續(xù)接受10 mg/kg劑量aducanumab治療的患者亞組分析雖然在EMERGE和ENGAGE臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出一致的療效，但是這是對(duì)試驗(yàn)的一個(gè)亞組的事后分析。Baird公司的分析師Brian Skorney先生表示，“我們認(rèn)為這一分析應(yīng)該被看做一個(gè)生成假說(shuō)的探索。想要真正確定（高劑量aducanumab治療）的療效，渤健需要進(jìn)行一項(xiàng)新的前瞻性臨床試驗(yàn)。”
對(duì)此，渤健公司聲明，該公司將尊重科學(xué)，并且遵從FDA的審評(píng)機(jī)制和決定。不過(guò)再進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)可能需要花費(fèi)3-5年的時(shí)間，對(duì)于急迫期待新藥改善疾病癥狀的患者來(lái)說(shuō)，這將是漫長(zhǎng)的等待。
誠(chéng)然，再詳細(xì)的數(shù)據(jù)也無(wú)法回答大家心中最重要的疑問(wèn)，那就是這款在研療法能否得到FDA的批準(zhǔn)上市。渤健表示，盡快遞交監(jiān)管申請(qǐng)將是該公司的首要任務(wù)，aducanumab的前景如何，讓我們拭目以待。
