這一期簡單介紹如何做醫(yī)療器械產品在美國FDA的合規(guī)。本來是想要寫一個系列，逐步詳細介紹FDA合規(guī)內容。但是，F(xiàn)DA的網(wǎng)頁介紹和Guidance寫得實在太好了——我的基本評價是“框架清晰，細節(jié)明白”。所以，即使時間允許，我能夠寫出各個流程的介紹，讀者花時間看我的作品，倒真的不如直接去看FDA的原有內容。那么，我這篇文章能夠貢獻的又是什么呢？
我想有三個方面：一個是FDA的合規(guī)框架。就好像你進入一個領域，逐步摸索，和一下子看到“全局地圖”，肯定是后者更有助于項目的推動和發(fā)展。還有就是，基本合規(guī)動作的入口。僅僅有一個“地圖”還不夠用，有些基本的操作，從哪里開始去實操？最后就是一些關鍵資源的端口。了解以上三個方面，然后，具體的內容再能夠沉下心來讀FDA，一步一步推進項目，是沒有大問題的。其實，做很多事情，有這三個方面的基本了解，都是很好的開始了。
首先講FDA的合規(guī)框架。按照上圖，一塊一塊的講解。FDA醫(yī)療器械注冊主要需要兩個賬號，一個交錢的，一個企業(yè)注冊的。從架構上，這兩個部分放在前面，但是，從操作流程上可以置后。你可以先準備產品注冊需要的各種測試報告，或者提交材料，等快到提交了，再申請這兩個賬號。但是，注意，如果需要申請FDA小企業(yè)費用減免，則要打一些提前量。然后，從上市途徑來講，有PMA，510K，De Novo和EUA。上市審批（PMA）只有III類產品需要做；大部分的II類產品走上市前通知（510K）的途徑就可以了，即同類產品對比，證明實質等同（Substantially Equivalent）；對于，不知道是哪個類別的產品，可以通過“新”產品（De Novo）的途徑請FDA判定；然后，應對緊急情況的可以緊急使用授權（EUA）。III類產品的路徑又可以細分為：傳統(tǒng)/標準PMA（Traditional PMA），模塊化PMA（Modular PMA），產品開發(fā)策劃（Product Development Protocol，PDP），人道主義使用（Humanitarian Use Device，HUD）。另外，還有一個快速評審的Breakthrough途徑。進一步，如果想要理解基本的區(qū)別，HUD是針對比較少的患者數(shù)量；EUA是針對緊急情況；Breakthrough可以認為是針對突破性的且更為有效的技術。
而FDA對醫(yī)療器械的管控則是分為：General Control，Performance Standard，Special Control和PMA。具體說明可以見以下鏈接：https://www.fda.gov/medical-devices/overview-device-regulation/regulatory-controlsFDA提供了很多的指南性文件，大致上可以分為流程性指南（比如，如何提交材料，如何判定是否受理，如何評判實質等同），技術性指南（比如，生物兼容性如何做，產品有效期/貨架壽命如何做）和質量體系指南（比如，如何做驗證和確認，如何做設計開發(fā)控制）。
FDA提供了分類目錄（Classification Panel），產品編碼（Product Code），已上市產品數(shù)據(jù)庫，和各種指南，作為支撐信息。一般而言，產品獲批之后，在正式進入美國之前，要選定美國代理（US Agent），確定產品唯一標識（UDI），并且隨時做好準備迎接質量體系審核（可以參看21 CRF 820和C.P. 7382.845）。
對于質量體系審核，F(xiàn)DA大概分為四種：1. 批準前審核Pre-approval Inspection（適用于PMA）；2. 一般審核Routine Inspection；3. 不符合再審核Compliance Follow-up Inspection；4. 有因審核"For Cause" Inspection。具體可以閱讀如下鏈接：https://www.greenlight.guru/blog/types-of-fda-inspections
接下來講，基本合規(guī)動作的入口。1.?鄧白氏編碼申請（海外公司在注冊User Fee賬號之前需要先申請鄧白氏編碼。）https://www.huaxiadnb.com/duns-registered-solution/duns-application-cn.html
2. 注冊繳費。（用鄧白氏編碼，申請成功之后，生成Organization ID。）https://userfees.fda.gov/OA_HTML/mdufmaCAcdLogin.jsp
3. 小企業(yè)申請。（申請小企業(yè)認證可以減免費用。填寫表格的時候需要上一步的Organization ID。）
https://www.fda.gov/medical-devices/premarket-submissions/reduced-medical-device-user-fees-small-business-determination-sbd-program
下載Form FDA 3602A表格。打印填寫相關信息。另外，需要到所在稅務局申請蓋章，證明企業(yè)收入情況。
4. 企業(yè)注冊。
https://www.fda.gov/medical-devices/how-study-and-market-your-device/device-registration-and-listinghttps://www.fda.gov/medical-devices/device-registration-and-listing/access-electronic-registrationhttps://www.access.fda.gov/oaa/logonFlow.htm?execution=e1s1
（對于以上四點，也可以參看FDA 網(wǎng)頁介紹 How to Register and List）（https://www.fda.gov/medical-devices/device-registration-and-listing/how-register-and-list）5.?資料提交（電子）https://www.fda.gov/medical-devices/how-study-and-market-your-device/ecopy-program-medical-device-submissions
6. 產品注冊基本分析舉例先從Classification Panel中找到產品的分類編號。
https://www.fda.gov/medical-devices/device-registration-and-listing/access-electronic-registration比如，玻璃體切割產品。首先屬于，眼科產品，對應到21 CFR 886中。進而對應到886.4150。發(fā)現(xiàn)是II類，Special Control。
使用Product Classification數(shù)據(jù)庫查詢886.4150。
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPCD/PCDSimpleSearch.cfm發(fā)現(xiàn)其中有6個Produce Code。
再點開具體介紹，看看自己的產品與哪個Product Code相符合。比如，第一個HKP。
打開可以發(fā)現(xiàn)更細節(jié)信息。比如：提交方式 Submission Type（510K），GMP豁免（No），第三方審核Third Party Review，以及可供選擇的第三方Accredited Persons。既然發(fā)現(xiàn)是510K，進而到510K數(shù)據(jù)庫中搜索同類產品。在Product Code欄中輸入HKP。
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMN/pmn.cfm
打開第一個Aaron Vac2。如果有510K Summary，就可以下載。如果產品是需要PMA的，比如，870.3610? ?Implantable pacemaker pulse generator。則到Product Classification中可以查到如下信息。
再到PMA數(shù)據(jù)庫中查詢同類產品。
以Tendril MRI為例子。
可以查到它的臨床試驗情況，安全有效性總結，說明書，上市后研究等。
另外，記得要到FDA Guidance數(shù)據(jù)庫里搜索有沒有Device-Specific Guidance。比如我們挑選的眼科的這個產品是有第三方審核的指南的。
植入心臟起搏器的這個也有Guidance。
對于有Device-Specific Guidance的產品，應該滿足Guidance的相關要求，否則可能在受理的時候被Refuse To Accept - RTA。
（第6點的相關內容，也可以參考FDA 網(wǎng)頁介紹 How to Study and Market Your Device）（https://www.fda.gov/medical-devices/device-advice-comprehensive-regulatory-assistance/how-study-and-market-your-device）
最后是關鍵資源端口。1. e-CFR 好用的Code of Federal Regulation的閱讀網(wǎng)站。
https://www.ecfr.gov/cgi-bin/text-idx?SID=3ee286332416f26a91d9e6d786a604ab&mc=true&tpl=/ecfrbrowse/Title21/21tab_02.tpl2. 510K和GMP豁免的產品。
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpcd/315.cfm3. 510K數(shù)據(jù)庫。（注意可以通過勾選Redacted FOIA 510(k)選項，獲得公開的510K審批資料信息。）
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMN/pmn.cfm4. FDA信息公開網(wǎng)站（FDA Freedom of Information）。https://foiservices.com/5. 警告信（Warning Letters）。
https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/compliance-actions-and-activities/warning-letters6. FDA指南數(shù)據(jù)庫。
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents#guidancesearch7. PMA數(shù)據(jù)庫。
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMA/pma.cfm8. 企業(yè)注冊和產品列示數(shù)據(jù)庫。
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfRL/rl.cfm9. 醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫集。
https://www.fda.gov/medical-devices/device-advice-comprehensive-regulatory-assistance/medical-device-databases10. FDA CDRH?視頻PPT講解https://www.fda.gov/training-and-continuing-education/cdrh-learn11.?FDA認可的標準數(shù)據(jù)庫https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfStandards/search.cfm
好的。這一期就講這么多。
