醫(yī)械創(chuàng)新資訊
2022年6月22日，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心發(fā)布《關(guān)于公開征求<藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）>意見的通知》，反饋征集截止于2022年7月21日。
為進(jìn)一步規(guī)范藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的注冊申報(bào)和技術(shù)審評，我中心組織起草了《藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，現(xiàn)公開征求意見。
liuwei@cmde.org.cn;zhangxm@cmde.org.cn
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評部門對藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊申報(bào)資料的技術(shù)審評提供參考。
本指導(dǎo)原則是對藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
本指導(dǎo)原則所涉及的藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管是指在《醫(yī)療器械分類目錄》（2017年第104號）中分類編碼為03-13-06下的帶藥球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，該產(chǎn)品的管理類別為Ⅲ類。03-13-06下不屬于本指導(dǎo)原則范圍的其它產(chǎn)品、或者有特殊設(shè)計(jì)、或者分類編碼未歸類于03-13-06的帶藥球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，注冊申請人可參考本指導(dǎo)原則中適用的內(nèi)容。
注冊申報(bào)資料宜符合國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》中對注冊申報(bào)資料的要求，同時(shí)宜符合以下要求：
提供申報(bào)產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。建議使用“球囊擴(kuò)張導(dǎo)管”作為產(chǎn)品名稱核心詞，以藥物成分、使用部位等作為特征詞，例如，紫杉醇涂層冠脈球囊擴(kuò)張導(dǎo)管。產(chǎn)品名稱宜使用中文。
藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊單元?jiǎng)澐纸ㄗh依據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》進(jìn)行，并著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)及適用范圍等因素，如：
（1）冠脈藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、外周血管藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、神經(jīng)血管藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管宜劃分為不同的注冊單元。
（2）“標(biāo)稱壓力下球囊直徑×球囊長度”相同但球囊設(shè)計(jì)不同（如球囊本體制造材料不同、有無微孔處理等）的球囊擴(kuò)張導(dǎo)管宜劃分為不同的注冊單元。
（3）所含藥物/載藥基質(zhì)成分、藥物配比等不同的產(chǎn)品宜劃分為不同的注冊單元。
明確產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成，包括附件，并提供相應(yīng)的結(jié)構(gòu)圖示。在圖示中標(biāo)識各部件的名稱、重要尺寸信息及測量位置。建議申請人進(jìn)一步提供導(dǎo)管軸向剖面圖及球囊折疊結(jié)構(gòu)圖（如不同直徑球囊折疊方式不同，宜分別提供）。針對導(dǎo)管的關(guān)鍵位置（如球囊、管身、管身至球囊過渡段等）提供橫截面圖。
明確產(chǎn)品所有部件組成材料的通用名稱/化學(xué)名稱、商品名/牌號、符合的材料標(biāo)準(zhǔn)（如適用）及材料供應(yīng)商等基本信息，包括制造過程中使用的焊接劑、粘合劑、著色劑等。建議產(chǎn)品組成材料以列表的形式提供，并與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示中標(biāo)識的部件名稱一一對應(yīng)。如產(chǎn)品組成材料為混合物，還需明確混合材料的組分及其含量信息。對于部件結(jié)構(gòu)采用分層/分段結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的，如導(dǎo)管管身采用多層結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)且不同節(jié)段材料不同，需逐層/逐段分別進(jìn)行描述。
申請人需詳細(xì)描述藥物涂層相關(guān)信息，如涂層成分（包括藥物、載藥基質(zhì)和/或輔料）、藥物加載方式及機(jī)理等，具體可參照以下內(nèi)容提供。
對于藥物，需明確產(chǎn)品中藥物的名稱、結(jié)構(gòu)與組成相關(guān)信息（如化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、純度、含量、劑量密度（如μg/mm2）等）、理化性質(zhì)參數(shù)（如外觀、色澤、物理狀態(tài)、pH值、解離常數(shù)（pKa）、粒度、晶型、比旋度、光學(xué)異構(gòu)體、熔點(diǎn)或沸點(diǎn)、水分、溶解度、分配系數(shù)等）、穩(wěn)定性信息（如對光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液態(tài)下的穩(wěn)定性和相互作用的穩(wěn)定性）及藥物已有的吸收、分布、代謝、消除等信息。如已上市藥物發(fā)生相關(guān)不良事件或召回事件，建議提供相關(guān)信息。如藥物已獲得我國或生產(chǎn)國（地區(qū)）批準(zhǔn)上市銷售的，應(yīng)提供上市銷售證明性文件。如已有我國或生產(chǎn)國（地區(qū)）批準(zhǔn)上市銷售的藥物，建議優(yōu)先采用，未采用宜說明理由。如原料藥已在某種或某些藥物上市時(shí)通過關(guān)聯(lián)審評或進(jìn)行了主文檔備案，建議提交關(guān)聯(lián)/備案信息說明。如藥物未獲得我國或生產(chǎn)國（地區(qū)）批準(zhǔn)上市銷售的，藥物部分請按照藥品注冊相關(guān)要求提交資料。
對于載藥基質(zhì)，需明確產(chǎn)品中載藥基質(zhì)的類型、尺寸、理化特性及其他參數(shù)（如孔隙、質(zhì)量、密度、分布、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、熔融溫度等）、在涂層中作用機(jī)理、材料的鑒別、材料溶劑等雜質(zhì)的殘留水平，混合物應(yīng)明確各成分的重量百分比；還應(yīng)提供藥物與載藥基質(zhì)的配比信息及配比選擇依據(jù)；提供載藥基質(zhì)的相關(guān)安全性資料。
對于輔料，應(yīng)明確輔料的名稱（如中英文通用名、化學(xué)名、曾用名）、結(jié)構(gòu)與組成（如結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，高分子輔料應(yīng)明確分子量范圍、聚合度等；有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明）、理化特性以及基本特性（如外觀，顏色，物理狀態(tài)、熔點(diǎn)或沸點(diǎn)、比旋度、溶解性、溶液pH、粒度以及功能相關(guān)性指標(biāo)等）、境內(nèi)外批準(zhǔn)信息及用途、國內(nèi)外藥典收載情況等信息。
此外，還應(yīng)詳細(xì)描述涂層加載至球囊表面的工藝以及藥物涂層與球囊表面結(jié)合或附著的方式。
對于存在多種型號、規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號、規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號、規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成（或配置）、功能、產(chǎn)品特征和運(yùn)行模式、性能指標(biāo)等方面加以描述。
說明所有產(chǎn)品組成的包裝信息。宜結(jié)合影響藥物涂層材料穩(wěn)定性的因素，確認(rèn)藥物涂層是否對包裝有特殊要求，說明與滅菌方法相適應(yīng)的無菌屏障系統(tǒng)信息，以及無菌屏障系統(tǒng)形式是否對藥物涂層產(chǎn)生不利影響。
闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，重點(diǎn)宜對藥物成分及含量、劑量密度、載藥基質(zhì)、藥物配比、藥物涂層工藝、藥物與球囊結(jié)合及藥物釋放機(jī)理等異同點(diǎn)進(jìn)行描述，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。
（1）適用人群：宜明確目標(biāo)患者人群信息、患者選擇標(biāo)準(zhǔn)信息以及明確使用過程中需要考慮的因素，如動(dòng)脈粥樣硬化病變?nèi)巳骸⑼肝龌颊呷巳旱取?/span>
（2）適用病變：宜結(jié)合臨床證據(jù)對適用病變情況進(jìn)行進(jìn)一步具體描述，如小血管原發(fā)病變、分叉病變、支架內(nèi)再狹窄等。
產(chǎn)品性能研究包括產(chǎn)品性能驗(yàn)證和產(chǎn)品技術(shù)要求研究兩部分。申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性開展適宜的性能研究，具體性能驗(yàn)證項(xiàng)目選擇可參見附表1，其中不適用的項(xiàng)目，申請人需詳細(xì)說明理由并提供支持性資料。
對于藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的一般性能研究項(xiàng)目，可參考《球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》(2020年第62號)進(jìn)行制定，如外觀/外表面、尺寸、與導(dǎo)絲的兼容性、與導(dǎo)引導(dǎo)管/導(dǎo)引鞘的兼容性、耐腐蝕性（如適用）、射線可探測性、座、水合性、無泄漏、峰值拉力、末端頭端、球囊再折疊形態(tài)、扭轉(zhuǎn)結(jié)合強(qiáng)度（如適用）、球囊疲勞或充起時(shí)無泄漏或損壞、球囊直徑與充盈壓力關(guān)系、球囊額定爆破壓、球囊卸壓時(shí)間、流量（如適用）、模擬使用等。
對于藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，還需提供以下研究資料：
（1）藥物部分研究：藥物的鑒別和純度、載藥量、藥物降解產(chǎn)物/雜質(zhì)類型及含量、藥物體外釋放研究、溶劑殘留等；
（2）可降解基質(zhì)的降解特性及降解產(chǎn)物安全性（如適用）；
（3）藥物劑量密度選擇依據(jù)；
（4）載藥基質(zhì)的選擇依據(jù)（如適用）；
（5）醫(yī)療器械與藥物的相互作用；
（6）藥物涂層分布表征研究：
①涂層完整性表征：
涂層完整性表征是對球囊上藥物涂層外觀的定性評估。需在各種放大倍率下直觀地表征涂層屬性和覆蓋異常（建議選擇20X-200X放大倍率，在低倍率下粗略目視檢查球囊涂層表面，對其中觀察到的表面異常在高倍率下進(jìn)一步檢查）。表征需在代表整個(gè)涂層球囊表面的區(qū)域上進(jìn)行，針對刻痕球囊等具有不同應(yīng)力區(qū)域的產(chǎn)品，如適用，需評估高應(yīng)力/應(yīng)變和低應(yīng)力/應(yīng)變的兩個(gè)區(qū)域。需提供評估時(shí)球囊構(gòu)型情況（如球囊充起、部分充起或未充起狀態(tài)，但不宜為折疊狀態(tài)）及構(gòu)型選擇理由。在球囊充起期間可以使用模擬的生理?xiàng)l件（例如體溫、模擬血管）。
②藥物涂層厚度：
藥物涂層厚度應(yīng)采用定量表征，測量沿球囊表面多個(gè)代表點(diǎn)的局部藥物涂層厚度。需選擇適當(dāng)?shù)臏y量位置（如沿球囊有效長度方向和沿球囊圓周方向）和測試次數(shù)，測試段數(shù)量的選擇可參考藥物涂層完整性和藥物涂層均勻性的結(jié)果。對球囊特定特征或標(biāo)志處（褶皺、刻痕球囊的金屬結(jié)構(gòu)處等）也應(yīng)當(dāng)評估。提供測量時(shí)球囊構(gòu)型情況（如球囊充起、部分充起或非充起狀態(tài)）并提供球囊構(gòu)型選擇理由。在球囊充起期間可以使用模擬的生理?xiàng)l件（例如體溫、模擬血管）。厚度測量方法包括使用直接測量或輪廓測量的橫截面成像法。
③藥物涂層均勻性：
藥物涂層均勻性宜采用定量表征，將實(shí)際區(qū)域藥物含量與預(yù)期片段藥物含量進(jìn)行比較。應(yīng)表征藥物涂層沿球囊有效長度（縱向）和圓周（周向）的均勻性。需提供測試時(shí)球囊構(gòu)型情況（如球囊充起、部分充起或非充起狀態(tài)）并提供構(gòu)型選擇理由。測試段的尺寸（如長度、面積或質(zhì)量）和被測球囊分段數(shù)量的選擇應(yīng)有合適的理由，縱向均勻性一般推薦測試節(jié)段長度在10-30mm之間，如球囊長度允許應(yīng)至少選擇三個(gè)節(jié)段，周向均勻性建議至少選擇兩個(gè)段。
（7）與術(shù)中液體的相容性（如適用）；
（8）磁導(dǎo)航環(huán)境下的安全有效性研究（如適用）；
（9）藥物涂層耐久性；
（10）剩余藥量；
（11）微粒大小表征及計(jì)數(shù)、微粒鑒別和結(jié)晶度表征；
對于藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，微粒計(jì)數(shù)研究一方面用于說明制造工藝穩(wěn)定性，另一方面可為體內(nèi)安全性提供相關(guān)信息，因此需關(guān)注微粒的產(chǎn)生情況，對微粒進(jìn)行計(jì)數(shù)及相關(guān)表征。表征微粒時(shí)，應(yīng)結(jié)合附表2中的相關(guān)考慮因素建立合適的方法進(jìn)行表征。注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)輸入要求進(jìn)一步確認(rèn)研究項(xiàng)目的充分性，如產(chǎn)品宣稱有特定設(shè)計(jì)，注冊申請人還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特點(diǎn)設(shè)定相應(yīng)的研究項(xiàng)目。對于藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管可進(jìn)行客觀判定的成品功能性、安全性指標(biāo)，應(yīng)將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。
注冊申請人需說明各項(xiàng)性能指標(biāo)的設(shè)定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。對于自建方法，注冊申請人還需提供相應(yīng)的依據(jù)及方法學(xué)驗(yàn)證資料。在進(jìn)行上述藥物涂層完整性、藥物涂層厚度、藥物涂層均勻性以及微粒表征時(shí)，應(yīng)結(jié)合當(dāng)前臨床使用/臨床實(shí)踐和產(chǎn)品使用說明確定合適的測試條件。
對于性能驗(yàn)證方案中的每項(xiàng)測試，取樣計(jì)劃應(yīng)能保證每個(gè)參數(shù)的測量數(shù)據(jù)具有足夠的代表意義。取樣計(jì)劃應(yīng)能代表產(chǎn)品相關(guān)參數(shù)的最惡劣情況（如藥物含量、藥物相關(guān)雜質(zhì)等），且能夠充分代表所有的器械設(shè)計(jì)。取樣應(yīng)充分代表產(chǎn)品制造的正常波動(dòng)。對于藥物相關(guān)部分，應(yīng)至少對3個(gè)批次產(chǎn)品的含藥部分進(jìn)行分析。對于指定置信度和可靠性參數(shù)的測試，樣本量的大小應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)；對于所有的測試，應(yīng)說明測試樣品數(shù)量的合理性。
注冊申請人需提供產(chǎn)品性能驗(yàn)證報(bào)告，驗(yàn)證報(bào)告至少包含以下內(nèi)容：
（1）驗(yàn)證目的。
（2）驗(yàn)證樣品的規(guī)格型號及選擇依據(jù)。
（3）驗(yàn)證樣本數(shù)量及其確定依據(jù)。
（4）驗(yàn)證項(xiàng)目及其接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)方法。
（5）驗(yàn)證結(jié)果及數(shù)據(jù)分析。
（6）偏差分析（如有）。
（7）驗(yàn)證結(jié)論。
參考GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)開展生物學(xué)評價(jià)，必要時(shí)開展生物學(xué)試驗(yàn)。由于藥物涂層球囊中所含藥物對機(jī)體的影響一般大于30天，因此藥物涂層球囊應(yīng)按照與人體血液接觸的長期植入器械進(jìn)行生物相容性評估，如需要進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)的，部分項(xiàng)目（如亞慢性毒性、植入、遺傳毒性）可考慮在動(dòng)物試驗(yàn)中結(jié)合局部給藥的毒理學(xué)數(shù)據(jù)合并評估；導(dǎo)管管體（除藥物涂層球囊部分之外）則可按照與循環(huán)血液短期接觸的外部接入器械進(jìn)行生物相容性評估。
對于產(chǎn)品所含藥物可能影響生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的，申請人可結(jié)合藥物的作用方式、臨床獲益論證藥物引入的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。
當(dāng)產(chǎn)品含有某種已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于其他用途的藥品時(shí)，申請人可結(jié)合藥品安全性資料評價(jià)產(chǎn)品的安全性，但需考慮新的組合方式是否會(huì)使已經(jīng)確定的或已經(jīng)了解的安全性、有效性發(fā)生改變。
如產(chǎn)品使局部或系統(tǒng)的藥物暴露大于已經(jīng)批準(zhǔn)的藥品劑量范圍，則可能還需要進(jìn)行附加的安全性研究。
可能需開展其他必要的試驗(yàn)以評估藥物自身特殊的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)（毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)），如局部毒性評估、依賴性試驗(yàn)、致突變風(fēng)險(xiǎn)或其他毒理學(xué)試驗(yàn)。不需額外開展試驗(yàn)的，需說明理由。對應(yīng)用于神經(jīng)血管系統(tǒng)的產(chǎn)品，還需進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)毒性評估。
3.生物安全性研究
對于含有同種異體材料、動(dòng)物源性材料（例如蟲膠）或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)參考《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》（2017年第224號）提供相應(yīng)生物安全性研究資料。
4.滅菌工藝研究
描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL）。藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的無菌保證水平（SAL）需達(dá)到10-6。若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理具體方法和條件，并提供研究資料。
需要注意的是，應(yīng)評價(jià)滅菌工藝對藥物涂層的影響，滅菌后藥物涂層應(yīng)滿足預(yù)期設(shè)計(jì)要求。
5.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究
適當(dāng)時(shí)，申請人可參考《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究資料，對于藥物相關(guān)的穩(wěn)定性，建議參考藥品相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行穩(wěn)定性研究，如對放置條件的選擇等。
6.臨床前動(dòng)物試驗(yàn)
可依據(jù)《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》決策是否需開展動(dòng)物試驗(yàn)研究。開展動(dòng)物試驗(yàn)研究時(shí)宜符合《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》中的相關(guān)建議。
對于藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，在藥物成分及含量、劑量密度、載藥基質(zhì)、藥物配比的選擇、產(chǎn)品安全性研究以及所含藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，可考慮進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。
藥物涂層球囊的藥物成分及含量、劑量、載藥基質(zhì)、藥物配比如已有相關(guān)文獻(xiàn)信息、數(shù)據(jù)庫信息等資料支持的，參考動(dòng)物試驗(yàn)相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行論證性分析；如為全新設(shè)計(jì)的，應(yīng)充分評估新設(shè)計(jì)引入的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)通過動(dòng)物試驗(yàn)進(jìn)行評估。
藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的安全性研究應(yīng)充分評估、確認(rèn)治療靶血管部位的藥物輸送、組織反應(yīng)及安全性。主要觀察指標(biāo)為器械的操作性能、輸送性能（輸送到目標(biāo)治療部位的成功率等）、藥物輸送性能（如藥物球囊擴(kuò)張前的藥物損失率）、臨床安全性能（如死亡、動(dòng)脈穿孔、急性血栓形成、嚴(yán)重限流夾層等嚴(yán)重的操作/器械相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率）、血管造影性能、血管治療部位/下游非靶組織的組織形態(tài)學(xué)分析、組織病理學(xué) SEM 分析等。試驗(yàn)周期應(yīng)觀察到靶血管部位組織的藥物濃度低于檢出限，機(jī)體對藥物的應(yīng)答反應(yīng)基本達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)、治療部位的組織修復(fù)完成。
為評估藥物的治療劑量與中毒劑量的范圍，充分保證動(dòng)物試驗(yàn)的藥物安全性結(jié)果能外推到各種臨床條件下的安全使用，通常還建議進(jìn)行安全邊際（Safety Margin）劑量研究，安全邊際劑量常采用數(shù)倍于藥物涂層球囊的治療劑量，一般推薦選擇3-5倍于治療劑量。安全邊際劑量研究可單獨(dú)進(jìn)行，也可以在安全性研究或藥代動(dòng)力學(xué)研究中合并進(jìn)行。
同時(shí)，還宜對藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管（終產(chǎn)品）中的藥物開展藥代動(dòng)力學(xué)研究。雖然通常藥械組合醫(yī)療器械中的血藥濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于單獨(dú)作為藥品使用后的濃度，但局部組織濃度可能會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥品的血藥濃度，宜特別關(guān)注局部組織藥物濃度變化情況。一般建議選取多個(gè)時(shí)間觀察點(diǎn)，測量血漿、治療部位血管組織、下游肌肉/組織的藥物濃度，以動(dòng)態(tài)觀察上述部位藥物濃度的出現(xiàn)、達(dá)到峰值水平、低于檢出限的變化趨勢。體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究需考慮多個(gè)藥物涂層球囊重疊使用的情形，宜評估最高藥物暴露劑量水平下的藥代動(dòng)力學(xué)，如未考慮重疊使用的，應(yīng)在說明書中警示不能重疊使用。
宜按照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》及相關(guān)文件要求提交臨床評價(jià)資料。注冊申請人可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》明確需要開展臨床試驗(yàn)的主要考慮因素，若開展臨床試驗(yàn)，則需嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。注冊申請人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)資料。
產(chǎn)品說明書中應(yīng)明確所含藥物，并增加藥物過敏等風(fēng)險(xiǎn)提示。如產(chǎn)品進(jìn)行了磁導(dǎo)航環(huán)境下的安全有效性研究，應(yīng)在說明書中明確與研究資料相一致的相關(guān)信息；否則，需注明不能用于磁導(dǎo)航技術(shù)。
[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第739號）[Z].2021.
[2]《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第47號）[Z].2021.
[3]《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）[Z].2014.
[4]《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）[Z].2016.
[5]《醫(yī)療器械分類目錄》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號）[Z].2017.
[6]《醫(yī)療器械注冊單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第187號）[Z].2017.
[7]《醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求及說明》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第121號附件5）[Z].2021.
[8]YY0285.1-2017《血管內(nèi)導(dǎo)管 一次性使用無菌導(dǎo)管 第1部分 通用要求》[S].
[9]YY0285.4-2017《血管內(nèi)導(dǎo)管 一次性使用無菌導(dǎo)管 第4部分 球囊擴(kuò)張導(dǎo)管》[S].
[10]GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)[S].
[11]《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號）[Z].2017.
[12]《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》（國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心通告2022年第12號）[Z].2022.
[13]《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第75號）[Z].2021.
[14]《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第75號）[Z].2021.
[15]《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第73號）[Z].2021.
[16]《醫(yī)療器械注冊申報(bào)臨床評價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第73號）[Z].2021.
[17]《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)生委員會(huì)令第25號）[Z].2016
[18]YY/T 0316-2016 《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》[S].
[19]《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2022年第8號）[Z].2022
[20]《中華人民共和國藥典》2020版[S].
[21]《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2022年第3號）[Z].2022.
[22]《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2022年第3號）[Z].2022.
[23]GB/T 39381.1-2020 《心血管植入物 血管藥械組合產(chǎn)品第1部分：通用要求》[S].
[24]ASTM F3320-18 Standard Guide for Coating Characterization of Drug Coated Balloons[S].
本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。
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