【分享】新版醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)項(xiàng)目立卷審查要求解讀
新版立卷審查要求更好助力醫(yī)療器械上市審評(píng)
日前，國(guó)家藥監(jiān)局印發(fā)通告，發(fā)布并實(shí)施《醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)項(xiàng)目立卷審查要求》等文件（以下統(tǒng)稱新版立卷審查要求），對(duì)《醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)項(xiàng)目立卷審查要求（試行）》等文件（以下統(tǒng)稱試行版立卷審查要求）進(jìn)行全面修訂。
本文重點(diǎn)回顧立卷審查制度自建立以來(lái)，在提高注冊(cè)申報(bào)產(chǎn)品溝通、補(bǔ)正、審評(píng)效率等方面發(fā)揮的積極作用，并通過(guò)對(duì)比試行版、新版立卷審查要求，詳細(xì)介紹新版立卷審查要求修訂的主要內(nèi)容，幫助注冊(cè)申請(qǐng)人更好理解新規(guī)。
2019年7月，為貫徹落實(shí)中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》要求，配合醫(yī)療器械注冊(cè)電子申報(bào)工作開(kāi)展，國(guó)家藥監(jiān)局印發(fā)通告，發(fā)布試行版立卷審查要求，自2019年9月1日起實(shí)施。同時(shí)，該通告明確，由國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱器審中心）在受理環(huán)節(jié)按照試行版立卷審查要求，對(duì)相應(yīng)申請(qǐng)的申報(bào)資料進(jìn)行審查，對(duì)申報(bào)資料進(jìn)入技術(shù)審評(píng)環(huán)節(jié)的完整性、合規(guī)性、一致性進(jìn)行判斷。
試行版立卷審查要求主要服務(wù)于醫(yī)療器械注冊(cè)電子申報(bào)工作，實(shí)現(xiàn)紙質(zhì)申報(bào)到電子申報(bào)的平穩(wěn)過(guò)渡。電子申報(bào)不僅可方便注冊(cè)申請(qǐng)人申報(bào)，也能更好地貫徹《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（已廢止）中關(guān)于一次性補(bǔ)正的要求。試行版立卷審查要求共包括7個(gè)文件，內(nèi)容涉及醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)、許可事項(xiàng)變更注冊(cè)、臨床評(píng)價(jià)、臨床試驗(yàn)審批項(xiàng)目的立卷審查要求，以及體外診斷試劑產(chǎn)品注冊(cè)、許可事項(xiàng)變更注冊(cè)、臨床評(píng)價(jià)項(xiàng)目的立卷審查要求。
試行版立卷審查要求實(shí)施以來(lái)，發(fā)揮了確保醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料完整、合規(guī)、一致的作用，提高了注冊(cè)申報(bào)資料首次提交的質(zhì)量，促使補(bǔ)正資料通知的問(wèn)題更具體更明確，更好地服務(wù)于一次性補(bǔ)正要求，也間接提高了注冊(cè)審評(píng)效率。
2021年，新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（以下簡(jiǎn)稱《條例》）以及《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》（以下簡(jiǎn)稱兩個(gè)《辦法》）先后施行。2021年9月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（以下簡(jiǎn)稱《121號(hào)公告》）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（以下簡(jiǎn)稱《122號(hào)公告》），旨在落實(shí)《條例》和兩個(gè)《辦法》新要求，規(guī)范醫(yī)療器械注冊(cè)管理。上述公告均已于今年1月1日起施行。
今年8月31日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布并實(shí)施新版立卷審查要求，繼續(xù)發(fā)揮立卷審查的積極作用，進(jìn)一步深化審評(píng)審批制度改革，鼓勵(lì)醫(yī)療器械創(chuàng)新。新版立卷審查要求在試行版基礎(chǔ)上，按照《條例》、兩個(gè)《辦法》、《121號(hào)公告》、《122號(hào)公告》和國(guó)家藥監(jiān)局《關(guān)于實(shí)施〈醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法〉〈體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法〉有關(guān)事項(xiàng)的通告》等有關(guān)要求，參考國(guó)家藥監(jiān)局《關(guān)于發(fā)布〈醫(yī)療器械注冊(cè)自檢管理規(guī)定〉的公告》《關(guān)于發(fā)布免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄的通告》《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等5項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》《關(guān)于發(fā)布免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》《醫(yī)療器械注冊(cè)自檢管理規(guī)定解讀》，以及器審中心《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊(cè)電子申報(bào)目錄文件夾結(jié)構(gòu)的通告》等文件進(jìn)行完善和修訂。
兩版要求結(jié)構(gòu)和基本尺度保持一致
為保證法規(guī)切換過(guò)程中注冊(cè)工作平穩(wěn)過(guò)渡，新版立卷審查要求與試行版在結(jié)構(gòu)、基本尺度上均保持一致。
結(jié)構(gòu)上，臨床前、臨床試驗(yàn)審批與新的醫(yī)療器械注冊(cè)電子申報(bào)目錄對(duì)接，臨床評(píng)價(jià)部分仍為單列文件?！斑m用的注冊(cè)審查指導(dǎo)原則和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)識(shí)別”部分，新版立卷審查要求從試行版的“要求填寫(xiě)”修改為“供審評(píng)人員自行記錄用”；主體審查問(wèn)題仍然包含基本審查問(wèn)題、總體審查問(wèn)題、立卷審查問(wèn)題三部分。
尺度上，新版立卷審查要求仍然立足形式審核，在判定適用性的基礎(chǔ)上查看相關(guān)資料是否完整提交，對(duì)會(huì)影響受理結(jié)論的合規(guī)性問(wèn)題進(jìn)行審查，不涉及實(shí)質(zhì)性技術(shù)審評(píng)，即不對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性評(píng)價(jià)的合理性、充分性進(jìn)行分析，不對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)受益比進(jìn)行判定?；緦彶閱?wèn)題仍主要是權(quán)屬判定，即判定本次注冊(cè)申報(bào)內(nèi)容是否屬于該申報(bào)事項(xiàng)可受理的范圍。基本審查問(wèn)題如有任何一條選“否”的情況，審評(píng)員無(wú)須審查后續(xù)的總體審查問(wèn)題、立卷審查問(wèn)題，便可直接出具補(bǔ)正意見(jiàn)。
總體審查問(wèn)題主要依據(jù)《121號(hào)公告》附件4《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料和批準(zhǔn)證明文件格式要求》或《122號(hào)公告》附件3《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料和批準(zhǔn)證明文件格式要求（體外診斷試劑）》對(duì)所有注冊(cè)申報(bào)資料合規(guī)性的審查要求。立卷審查問(wèn)題以《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊(cè)電子申報(bào)目錄文件夾結(jié)構(gòu)的通告》中文件上傳位置為基礎(chǔ)，以《121號(hào)公告》附件5《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明》、 附件6 《醫(yī)療器械延續(xù)注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明》、 附件7《醫(yī)療器械變更注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明》、附件8《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批申報(bào)資料要求及說(shuō)明》，或《122號(hào)公告》附件4《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明》、附件5《體外診斷試劑延續(xù)注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明》、附件6《體外診斷試劑變更注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明》中資料要求為依據(jù)，重點(diǎn)以“注”的形式明確各條款立卷審查的尺度要求。
新版立卷審查要求篇幅較試行版大幅增加，主要依據(jù)《121號(hào)公告》《122號(hào)公告》更新各項(xiàng)注冊(cè)申報(bào)資料的要求，但對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的立卷審查尺度沒(méi)有太大變化。“注”的內(nèi)容是執(zhí)行新版立卷審查要求保持尺度一致的關(guān)鍵，也可作為注冊(cè)申請(qǐng)人提交注冊(cè)申報(bào)資料前進(jìn)行自查的參考。
新版立卷審查要求較試行版主要進(jìn)行了四方面修訂。
一是主體文件變化。新版立卷審查要求由試行版的7個(gè)文件增加為11個(gè)，主要增加了醫(yī)療器械、體外診斷試劑延續(xù)注冊(cè)項(xiàng)目的立卷審查要求。此外，還依據(jù)法規(guī)將醫(yī)療器械、體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)立卷審查表中的醫(yī)療器械免臨床評(píng)價(jià)目錄比對(duì)、體外診斷試劑非臨床試驗(yàn)的臨床評(píng)價(jià)要求作為獨(dú)立附件。新版立卷審查要求11個(gè)文件包含醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)、變更注冊(cè)、免臨床評(píng)價(jià)目錄對(duì)比、臨床評(píng)價(jià)、臨床試驗(yàn)審批、延續(xù)注冊(cè)立卷審查要求6個(gè)文件，以及體外診斷試劑產(chǎn)品注冊(cè)、變更注冊(cè)、非臨床試驗(yàn)的臨床評(píng)價(jià)、臨床試驗(yàn)的臨床評(píng)價(jià)、延續(xù)注冊(cè)立卷審查要求5個(gè)文件。11個(gè)文件基本涵蓋了除簡(jiǎn)單事項(xiàng)變更注冊(cè)外的所有注冊(cè)項(xiàng)目，新增的醫(yī)療器械、體外診斷試劑延續(xù)注冊(cè)立卷審查要求首次明確延續(xù)注冊(cè)項(xiàng)目的立卷審查要求，為進(jìn)一步提高延續(xù)注冊(cè)效率提供支撐。
二是核心內(nèi)容完善。新版立卷審查要求盡可能全面整合了現(xiàn)行有效的法規(guī)、部門(mén)規(guī)章、規(guī)范性文件要求，并補(bǔ)充明確對(duì)小微企業(yè)、優(yōu)先審批、創(chuàng)新醫(yī)療器械注冊(cè)等情況的審查要求?！?21號(hào)公告》《122號(hào)公告》對(duì)研究資料要求的表述更加具體，對(duì)其在立卷階段審查的范圍以“注”的形式明確了差異。立卷審查在判定各研究資料適用的前提下，對(duì)于《121號(hào)公告》《122號(hào)公告》中明確資料應(yīng)包含內(nèi)容的，要求查看是否包含相應(yīng)內(nèi)容；對(duì)于《121號(hào)公告》《122號(hào)公告》中要求資料應(yīng)能證明某方面安全有效性的，要求對(duì)研究目的和結(jié)論進(jìn)行查看，確認(rèn)所提交文件是否為針對(duì)此項(xiàng)安全有效性開(kāi)展的研究。
上述差異主要是因受限于立卷審查時(shí)間有限，從而依據(jù)《121號(hào)公告》《122號(hào)公告》表述在立卷審查階段做了審查劃線，并非技術(shù)審評(píng)中審評(píng)的尺度要求。從注冊(cè)申請(qǐng)人角度看，上述差異并不影響注冊(cè)申報(bào)資料中不同研究資料的詳盡以及重要程度，對(duì)審評(píng)階段總體評(píng)價(jià)注冊(cè)申報(bào)產(chǎn)品的安全、有效性而言也無(wú)差異。
由于醫(yī)療器械免臨床試驗(yàn)部分更改為免臨床評(píng)價(jià)，為避免遺漏，新版立卷審查要求設(shè)計(jì)了相關(guān)立卷審查問(wèn)題，并明確審評(píng)部和臨床與生物統(tǒng)計(jì)部的分工。以“注”的形式明確，由臨床與生物統(tǒng)計(jì)部負(fù)責(zé)查看臨床評(píng)價(jià)報(bào)告相關(guān)內(nèi)容，審查臨床評(píng)價(jià)和免臨床評(píng)價(jià)內(nèi)容是否覆蓋整個(gè)注冊(cè)申報(bào)產(chǎn)品；由審評(píng)部負(fù)責(zé)查看免臨床評(píng)價(jià)部分與臨床評(píng)價(jià)報(bào)告中相關(guān)內(nèi)容表述的一致性。同時(shí)，由于《列入免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對(duì)比說(shuō)明技術(shù)指導(dǎo)原則》發(fā)布，新版立卷審查要求相應(yīng)修改了立卷審查尺度，將判斷產(chǎn)品是否屬于免臨床目錄產(chǎn)品更改為僅判斷申報(bào)內(nèi)容是否超出《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》范圍。
三是標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告要求細(xì)化。對(duì)于有版本更新的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，新版立卷審查要求以“注”的形式對(duì)相關(guān)事項(xiàng)予以明確。例如，如果注冊(cè)申報(bào)時(shí)間介于強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)新版本發(fā)布時(shí)間與實(shí)施時(shí)間之間，注冊(cè)申請(qǐng)人可自行選擇執(zhí)行新版強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)或者試行版強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，兩者均滿足注冊(cè)申報(bào)要求；對(duì)注冊(cè)申報(bào)產(chǎn)品的所有適用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)提供符合標(biāo)準(zhǔn)的證明資料，但證明資料不局限于檢驗(yàn)報(bào)告；標(biāo)準(zhǔn)中有臨床試驗(yàn)、生物學(xué)研究等其他研究性、評(píng)價(jià)性的條款要求時(shí)，注冊(cè)申請(qǐng)人可提供相應(yīng)的研究資料等作為滿足強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的證明資料。
根據(jù)兩個(gè)《辦法》和《醫(yī)療器械注冊(cè)自檢管理規(guī)定》要求，新版立卷審查要求明確，注冊(cè)申請(qǐng)人可自主選擇全項(xiàng)目委托檢驗(yàn)、全項(xiàng)目自檢、部分項(xiàng)目委托檢驗(yàn)+部分項(xiàng)目自檢三種情形。其中，全項(xiàng)目自檢、部分項(xiàng)目委托檢驗(yàn)+部分項(xiàng)目自檢均應(yīng)由注冊(cè)申請(qǐng)人按照“醫(yī)療器械注冊(cè)自檢報(bào)告（模板）”的要求匯總后，出具申請(qǐng)人簽章的全項(xiàng)目檢驗(yàn)報(bào)告。全項(xiàng)目委托檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)由注冊(cè)申請(qǐng)人在全項(xiàng)目委托檢驗(yàn)報(bào)告上簽章后提交，如涉及境外注冊(cè)申請(qǐng)人委托中國(guó)境內(nèi)代理人辦理委托檢驗(yàn)的，可在代理人委托書(shū)和承諾書(shū)中明確“依據(jù)擬申報(bào)注冊(cè)產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求，在中國(guó)境內(nèi)委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)擬申報(bào)注冊(cè)產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)”后，全項(xiàng)目委托檢驗(yàn)報(bào)告由代理人簽章。
四是篇幅大幅增加。新版立卷審查要求明確了對(duì)小微企業(yè)、優(yōu)先審批、創(chuàng)新醫(yī)療器械注冊(cè)等特殊情況的審查要求，更全面地匯總了現(xiàn)行有效的法規(guī)、部門(mén)規(guī)章、規(guī)范性文件要求，但立卷審查范圍未發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化。新版立卷審查要求依舊是對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料完整性、合規(guī)性、一致性的基本要求，不涉及實(shí)質(zhì)性技術(shù)審評(píng)。新版立卷審查要求中的“注”是理解立卷審查尺度的重點(diǎn)，也是統(tǒng)一立卷審查執(zhí)行尺度的標(biāo)桿，立卷審查人員應(yīng)予以重視。
（作者單位：國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心）
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